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国家科学技术一等奖

脑起搏器关键技术、系统与临床应用

主要完成人：李路明、张建国、郝红伟、马伯志、姜长青、文雄伟、郭毅、余新光、孟凡刚、凌至培、王伟明、胡春华、张凯、加福民、刘方军

主要完成单位：清华大学，首都医科大学附属北京天坛医院，中国医学科学院北京协和医院，中国人民解放军总医院，北京品驰医疗设备有限公司

你能想象这样神奇的一幕吗？一位帕金森病晚期患者，在植入脑起搏器后，只要打开遥控开关，身体立刻停止震颤并能够自如行走。这就是清华大学航天航空学院李路明团队“脑起搏器关键技术、系统与临床应用”项目为患者实现的治疗“魔法”。

经过18年不懈努力，李路明团队自主突破核心技术，打破美国独家垄断，攻克了多项世界难题，开创了我国有源植入医疗器械超越进口的先河，成为近20年该领域实现领跑的成功范例。

李路明团队在颁奖现场

1月8日上午，李路明代表团队在人民大会堂领取了国家科学技术进步奖一等奖证书。

 在“一张白纸”上绘制有源植入医疗器械新格局

提起帕金森病，数学家陈景润、拳王阿里等都曾受其折磨，可以说这是一种为常见的“老年病”。据统计，帕金森病在60岁以上的人口中发病率高达1%，我国帕金森病患者现已超过200万。由于目前尚无根治方法，长期服药的帕金森病患者，药物疗效会逐渐下降，并产生开关现象、剂末现象、异动症等并发症。这时候，脑起搏器便成为万千患者的唯一希望。

脑起搏器通过植入电极直接刺激大脑的核团

脑起搏器是脑深部电刺激疗法(DBS)的俗称，这种直接作用于神经中枢的人工装置，通过埋植于胸前的脉冲发生器向植入在大脑特定靶点的电极发放弱电脉冲，刺激脑内控制运动的相关神经核团，抑制引起帕金森病症状的异常脑神经信号，从而消除因帕金森病导致的运动失能，并减轻服用药物产生的运动症状波动和异动，成为药物“蜜月期”结束后首选的治疗方法。然而多年来，脑起搏器由美国一家公司垄断，成为临床上价格昂贵的高值耗材之一，让很多患者望而却步。

在近10年的研发攻关后，2009年11月，首例清华脑起搏器治疗帕金森病临床试验手术成功完成。

这枚重量仅为37克的脑起搏器，由58种加工方法、182套制造模具、406个工艺包、891套工装卡具、1821种物料器件和3000份以上控制文件凝结而成，在近乎“一张白纸”状态的有源植入医疗器械领域开拓了“中国制造”的版图。

此后的一切，都顺理成章起来。

2012年，由清华大学主持、北京品驰医疗设备有限公司和北京天坛医院参与共建的神经调控技术国家工程实验室成立，推动医工融合、自主研发。

2013年，清华脑起搏器获得CFDA颁发的注册证，到目前为止形成了包括单通道、双通道、双通道可充电在内的系列化脑起搏器产品，共有6个三类医疗器械注册证和4个二类医疗器械注册证，在全国近200家医院完成超过1.2万例次植入，2017年国内植入占比达60%，平均为每位患者节省10万元，近三年节支超过4亿元。

2016年全系列脑起搏器获得权威CE认证后，“清华牌”脑起搏器沿“一带一路”走出国门，2017年在巴基斯坦、孟加拉和印度尼西亚等国实现临床植入，2018年在英国实现植入，成功进入欧洲发达国家市场。

到目前为止，拥有完全自主知识产权的清华脑起搏器项目获得97项国内外授权专利，荣获5项国内外发明金奖、最佳奖、特别奖。发表论文115篇，其中SCI检索43篇，EI检索50篇。 

 应临床需求之“托付”开始攻关

作为一名航天航空学院的教授，李路明将研究方向定位于脑起搏器的研发和应用，还颇有点“受人之托”的意味。

时间回到2000年。在清华大学和北京天坛医院的学科交流中，北京天坛医院的王忠诚院士向李路明提出了研发倡议，希望研究有重大的临床、经济和科学价值的脑起搏器。以临床需求为契机，李路明一直以来对医学的研究兴趣被再次点燃。“我本身的专业与航天医疗装备相关，也一直想做能切实解决人类需求问题的科研，加之身边亲人的身体状况，没有不挑战的理由。而且错过黄金时间，也许再也没可能做成了。”李路明进一步解释，自己喜欢做“不拥挤”的研究，去完成一项兼具学术和临床价值的“实实在在能留一点东西的科研”。

面对被誉为神经外科医疗器械的“大飞机”的脑起搏器，李路明开始思考这条没有先例可循的道路该如何走下去。以“工科化”的认识方式，他首先从逻辑上理清了可行性路线。

最重要的是安全可靠性。“如果我们的亲人需要，不考虑经济因素，你会选择自己研发的产品吗？”李路明自始至终都在强调，安全可靠是一切的前提，也可以说是航天领域出身的团队得天独厚的优势。

最大的挑战是制造。“这个时代，从发现到应用的距离空前缩短，这对产品制造提出了很大的挑战。”对李路明而言，解决问题的两个有效方式，一是发挥“不实验、不相信”的航天研究精神，用事实推进；二则是充分利用清华多学科交叉融合的平台，与材料、机械、医学等不同学科背景的学者充分交流，并打造一支多学科背景的研究团队。

研发团队研讨技术问题

最可行的路径则是分三步走。李路明回想起当时的心路历程：首先要跟踪国外最先进技术，在技术指标上达到临床可信的水平；二要立足中国国情，站在病人的角度看问题，充分考虑安全、成本和术后的人文关怀；三要体现大学的研究价值，在商业维度之外形成创新源头，把交叉研究、学生培养和治病救人有机整合。

沿着既定道路坚定走下去，李路明说：“在意想不到的地方实现重大进展，本身就是科研的魅力之一。” 

在“一穷二白”的领域解决世界性难题

李路明团队的研究对象，是高度精密和复杂的人脑。脑起搏器的电极需长期植入大脑深部，并接受植入于胸前皮下的脉冲发生器输出的脉冲电流对大脑进行持续刺激，这对植入系统提出了苛刻的安全、可靠和稳定性要求。而国外技术垄断加之我国高端医疗产业基础薄弱的制约，更使这一任务难上加难。

十几年过去，团队的成绩单里写下了一系列原创性的理论、方法和技术突破，针对临床中面对的世界性技术难题，为患者提供“稳步态、零灼伤、无断裂、异地程控”的清华脑起搏器。

全球首个质保10年可体外充电的变频脑起搏器系统

临床表明，90%以上的晚期帕金森病患者存在步态障碍。面对长期困扰，李路明团队敢于突破荣获2014年拉斯克奖的恒频刺激范式，创造性提出针对多病态节律采用不同对应频率、分时组合的原创性“变频刺激”方式，首次实现了帕金森病运动与步态障碍的同步治疗。能够明显改善患者步态的变频刺激疗法已被纳入中美专家共同署名的帕金森病专家共识，来自美国、英国等全球37位脑调控权威专家联名发表文章认为“这是最新的治疗进展”。

除了良好的安全性和有效性之外，李路明团队还希望进一步打造清华脑起搏器的“患者友好性”。“相信大部分中国患者更倾向于只进行一次手术，而后依靠体外充电的治疗模式，这不仅能够避免每隔几年手术更换脉冲发生器带给患者的痛苦，而且能够大幅降低医疗负担。” 李路明介绍。但涡流发热可能带来体内灼伤风险，国外的类似产品就曾因灼烧导致大面积召回，面对协调充电速率和安全的世界难题，团队发明了分形涡流抑制、双闭环控制等技术，首次将高速充电下的温升控制在2度以内。和国外的技术相比，团队产品充电效率提高了3.8倍，目前安全充电20万次以上，并在全球首次实现脑起搏器10年以上的质保寿命。

安全充电

更需要避免的还有电极断裂问题。植入人脑的电极在术后使用过程中存在1%-5%的断裂率，一旦断裂，就需重新开颅手术。但这一对患者而言的灾难性问题在机理和解决方法上却一直悬而未决。为揭示颅脑电极疲劳断裂机制，李路明团队研制仿真疲劳实验机，首次发现导线拉伸变形使疲劳寿命成指数降低的规律，并根据断裂原因，在网状强化新结构的基础上发明了骨槽固定新术式，杜绝头颈运动拉伸的断裂根源。在采用这些技术改进之后，没有出现过断裂事故。

植入术后，患者需根据病情，定期返回医院程控，由主治医师调整优化刺激参数，旅途劳顿对偏远地区的患者及家庭是沉重的经济和精神负担。为此，李路明团队建立了远程程控体系，患者在当地医院，通过互联网技术与远程的主治医生建立音频、视频和数据链接，实现异地的远程程控，将术后返诊经济负担减少90%以上，进而以该技术为核心建立了分级诊疗体系，促进帕金森病的规范化治疗。远程程控技术已经纳入中国帕金森病脑起搏器术后程控专家共识，部署于20家大医院，200家地方医院，累计程控患者超过3000人次，并实现了对新加坡、西班牙等地患者的跨国程控。通过项目的推动，脑起搏器手术医院和医生增加了20多倍，并为印尼、新加坡、巴西等9国培训医生，实现了中国诊疗范式的海外推广。

集成电路、封装工艺、嵌入式软件、可靠性测试、焊接、生物相容性材料、无线通信、电磁场、神经影像、神经电生理等等，团队成员充分各自擅长的专业技术，形成合力，自主设计研制了系列脑起搏器系统，包括植入体内的脉冲发生器、延长导线和电极，以及医生程控仪、体外充电器、测试刺激器、患者控制器等体外设备，构建起研发制造脑起搏器的关键技术、工程制造和临床应用三大体系，用重量更轻、寿命更长、性价比更高的引领性产品，使患者得到了更有效、更安全、更可靠、更便利的临床治疗。

 用研究价值收缩困难的边界

面向临床需求开展旨在走出实验室的科学研究，面对病人提供不容出错的解决方案，其中的困难可想而知。但当被问到印象最深的壁垒时，李路明提及更多的却是感恩，感恩学校的支持，感恩团队的协助合作，感恩这个时代，共同完成了一项有价值的研究。

当然，在只言片语中，我们仍然能感受成绩的来之不易。

初始成员大多为工科出身的团队，为了弥补临床方面的欠缺，主动和要求最严格的医院及医生合作，并多次到现场观摩手术。长期的动物植入实验，也出现过产品在兔子体内密封不佳、猴子术后出现副作用等意想不到的变数，更不用说技术突破路上那些掉进数据汪洋中的不成功案例。

李路明还记得，研发的老师们在医院共同参加第一例患者植入后的开机程控，当随着刺激电压的缓缓提升，患者震颤的手臂蓦然静止下来时，大家都激动得泪流满面。

2009年，天坛医院王忠诚院士指导下的第一例患者植入

但是，困难的边界远远超出了大学实验室技术突破的范畴。

博士后加福民2010年就加入团队，从接触临床试验的第4例患者开始，深切体验了“顶天立地”的研究必须要面临的挑战。短时间内需要攻克“没人做过的”变频刺激等难题本就是不小的压力，但宝贵的时间，还需分配到医生、患者和企业的多方沟通上。当时的加福民，不仅需要主动寻找志同道合且能够并肩作战的合作伙伴，还需要承担与临床试验患者沟通的职责。“作为直接联系人，我坚信我们认真做出的产品安全稳定，但毕竟是第一次临床试验，所以我也很理解患者们植入后的忐忑的心情。当时确实发生过很多意想不到的状况，凌晨5点，可能有患者打进电话告知复诊需求；晚上12点，会有患者因为缺乏经验进行电话咨询；每天24小时，在跟台手术和程控管理上，几乎没有松懈下来过。”

如何“撑过去”？彼时还是一名博士生的加福民与李路明老师谈过心，得到过鞭策，但更重要的，还是看到患者明显改善的信心和成就感。“我是医学专业出身的，我对这份事业和团队的文化非常认可，坚守创新路上的安全与责任，就像我的名字，‘加福民’，加福于人民。”

 在更有挑战的平台上扩展价值

如今，李路明领导的脑调控创新团队有近30名师生，大部分成员均为国内成长起来的年轻人，拥有航天、生物医学、机械、自动化、计算机等不同学科背景。他们其中，有沿着机制原理深入钻研的坚守者，也有开阔视野、扩展适应症的探路人。

团队研讨

博士生陈玥就是沿着机制原理进发的一员。几年来，她与同学们在实验室老师的支持下长期随访14位脑起搏器术后患者的脑电信号，结合复杂的行为过程刻画人脑活动，共同完成了深部脑电采集，集成了罕见且完整的数据。她介绍道，因为只有清华脑起搏器具备刺激时同步采集的功能，这是目前国际上体量最大的深部脑电数据，而实验室，则准备将捕捉到脑深部信号的“幸运”数据，整理上传于全球共享的数据库。“人多力量大”，陈玥说，希望来自中国的稀有数据吸引国际研究热情，共同推动机制原理问题的解决。

合作共赢的理念由来已久，2016年，实验室即联合《科学》杂志设立全球首个神经调控学术奖——Science-PINS Prize for Neuromodulation ，推动领域的全球技术进步。

为神经调控领域的研究提供支撑，李路明和团队还有更加广阔的前景设想。“基础和工程是两个发动机”，李路明说，团队将做好工程技术研发与完善，同时也希望在新疗法方面下功夫，形成对科学问题更加深入的认识。

脑起搏器到现在已经可以用来治疗帕金森病、特发性震颤、肌张力障碍、强迫症、癫痫等一系列疾病，而全世界范围内更是有脑起搏器针对39种病的400多个临床试验在开展，脑起搏器未来的发展和应用前景广阔。“我们始终对科学怀有敬畏之心，把患者放在第一位，期待通过我们自己的工作，将脑起搏器打造成一个大脑疾病研究的利器，同时可以解决更多的临床问题，为相关疾病的患者造福。”李路明说。

这个团队的方向，正如李路明办公室墙壁上挂着四个简单而坚定的大字——“天天向上”。

（清华新闻网1月10日电）